A descoberta quântica do Google é ‘verdadeiramente notável’ - mas há mais a fazer

No futuro, especificar um alvo de droga pode ser como sentar-se no ChatGPT. Depois de alguns cliques, você terá seu romance terapêutico.

Processo de Absci de geração de anticorpos de novo.

Quando o software de processamento de linguagem natural GPT-3 da OpenAI entrou em cena em 2020, uma das coisas mais notáveis sobre ele foi sua capacidade de realizar uma variedade de tarefas de forma “zero-shot”. A moda zero-shot significa não ter recebido nenhum exemplo explícito da tarefa, como imprimir a palavra francesa “rate” quando uma pessoa digita a frase “traduzir a palavra spleen para o francês”, apesar de nunca ter sido treinada explicitamente para traduzir.

Num futuro próximo, os programas de IA poderão ser capazes de desenvolver novos medicamentos contra o cancro de uma forma inédita, inventando combinações de aminoácidos que se ligam às células cancerígenas e as neutralizam sem nenhum exemplo prévio de uma proteína eficaz.

No mês passado, a empresa de desenvolvimento de medicamentos Absci revelou um artigo contendo novos anticorpos contra o chamado “receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano”, ou HER2, um oncogene humano que tem sido associado a algumas formas de câncer de mama.

O modelo de IA não recebeu dados sobre anticorpos existentes e bem-sucedidos contra HER2, e nenhuma informação explícita sobre como se anexar com sucesso a - ou "ligar-se" a - HER2.

"Conseguimos projetar as regiões CDR dos anticorpos - aquelas regiões que estão realmente envolvidas na ligação ao epítopo do antígeno - e conseguimos criá-las, mesmo tendo removido todos os dados do conjunto de treinamento que foi relacionado ao alvo", disse Joshua Meier, diretor de IA da Absci, em entrevista à ZDNET.

Além disso, os anticorpos foram concebidos de novo, o que significa que o programa de IA os construiu a partir dos primeiros princípios, sem receber quaisquer exemplos de designs de anticorpos bem-sucedidos.

“A questão toda é que é novo”, disse Meier. “Você nunca viu o anticorpo antes, você está fazendo isso do zero.”

O artigo também apresenta a primeira vez que um laboratório úmido foi usado para testar a afinidade de ligação de anticorpos produzidos com IA. A Absci, fundada há mais de uma década, controla um novo mecanismo para projetar células de E. coli como fábricas para a produção de proteínas personalizadas. Essa capacidade permite que a empresa produza em massa os anticorpos projetados pela IA e os teste em laboratório úmido.

Como o artigo aponta, o trabalho anterior foi totalmente feito em computador. "Vários grupos introduziram modelos para design generativo de anticorpos com evidências in silico promissoras, no entanto, nenhum método desse tipo demonstrou design de novo anticorpo com validação experimental."

O fundador da Absci, Sean McClain, à esquerda, o diretor de inovação, Andreas Busch, ao centro, e o líder de IA, Joshua Meier, estão confiantes de que os programas generativos de IA levarão a anticorpos com alta eficácia na ligação a alvos de doenças. A empresa terá medicamentos na clínica utilizando o método no próximo ano, diz McClain.

A Absci, uma empresa de capital aberto, formou parcerias com diversas empresas farmacêuticas, incluindo a Merck, para buscar novas terapias para diversas indicações.

“Estamos muito entusiasmados porque teremos um medicamento na clínica em 2024 que utilizará esta tecnologia”, disse o fundador e CEO da Absci, Sean McClain, na mesma entrevista a Meier. “Será o primeiro anticorpo projetado de novo usando IA generativa de disparo zero, e acho que será um grande momento na indústria.”

O artigo, “Unlocking de novo anticorpo design with generative artificial intelligence”, de autoria de Amir Shanehsazzadeh e colegas da Absci, com Meier como autor correspondente, foi publicado em 9 de janeiro no servidor de pré-impressão bioRxiv. O artigo não foi revisado por pares e, portanto, suas conclusões devem ser tomadas com cautela.

Os anticorpos são proteínas que interferem e, idealmente, neutralizam um patógeno invasor, conhecido como antígeno. Aspectos da forma da proteína coincidem com aspectos da forma do antígeno, de modo que a busca por anticorpos como cura para doenças envolve encontrar o que muitas vezes é comparado a uma combinação de fechadura e chave.

As CDR, as regiões determinantes da complementaridade, são a parte do anticorpo que serve como chave. O epítopo, como uma fechadura, é o local do antígeno, o alvo, onde o anticorpo se liga.

Uma propriedade surpreendente do trabalho, disse Meier, é que o programa de IA chegou a novas cadeias de aminoácidos que são diferentes dos anticorpos típicos do HER2.

“O modelo apresenta sequências totalmente diferentes daquelas que vemos na natureza”, disse Meier.

Por exemplo, o que é chamado de região CDR3, uma porção das células T do sistema imunológico, que faz a maior parte da ligação, contém 13 aminoácidos. “O modelo foi capaz de alterar 12 desses 13 aminoácidos e ainda ter ligação ao alvo”, explicou Meier. "Ele surgiu com uma série de soluções como essa."

A descoberta é análoga à forma como o AlphaGo, da unidade DeepMind do Google, foi capaz de chegar a estratégias de vitória no xadrez e no Go que são diferentes de como os grandes mestres humanos perseguem o jogo.

Como explica Meier, "o modelo descobriu que existem certas interações que são fundamentais para a ligação ao mesmo epítopo - parece que o modelo aprendeu espacialmente a colocar esses aminoácidos no mesmo lugar, mesmo que esses aminoácidos possam ser em diferentes lugares da sequência.

“Não só [o modelo] mudou o tipo de aminoácidos, mas fez questão de apontá-lo de uma forma que ainda fizesse a mesma interação”, disse Meier. “Foi incrivelmente interessante que o modelo tenha conseguido descobrir isso, embora nunca tenha visto nos dados de treinamento nada interagindo com esse alvo antes.”

A novidade do programa significa que “ele também é capaz de explorar um espaço de busca muito maior, o que é muito, muito emocionante”, disse McClain.

Num artigo publicado no outono passado, os cientistas de IA da Absci criaram uma nova métrica para anticorpos criados que apelidaram de “naturalidade”. A naturalidade expressa em uma pontuação numérica o quão próximo um anticorpo sintetizado está dos anticorpos que ocorrem naturalmente no corpo (conhecidos como imunoglobulinas). Tal naturalidade deverá afectar positivamente a capacidade do anticorpo funcionar na prática no corpo.

O novo estudo, disse Meier, desenvolveu anticorpos que não só demonstraram pontuações elevadas de naturalidade, mas também foram, em alguns casos, mais naturais do que a pontuação do Trastuzumab, uma terapêutica clinicamente aprovada para o cancro da mama.

Como um artigo sobre IA, o texto pode causar espanto porque não revela qual é o modelo de IA usado para projetar os anticorpos. O artigo descreve apenas os anticorpos resultantes e o procedimento de laboratório úmido pelo qual eles foram testados em laboratório quanto à afinidade de ligação.

Essa omissão foi deliberada, disseram McClain e Meier à ZDNET.

“Esse é o molho secreto”, disse Meier sobre o modelo de IA, o que significa que é propriedade intelectual protegida da Absci.

Isso causou especulação, observaram Meier e McClain. “Você vê pessoas tweetando sobre nosso trabalho dizendo: Ah, isso é como um modelo de linguagem”, disse ele, referindo-se aos chamados programas de IA de modelo de linguagem grande, como o GPT-3. “Mas nunca escrevemos em nenhum jornal que exista um modelo de linguagem aqui”, disse ele.

“Não vou dizer nada”, continuou Meier. "Talvez haja uma parte semelhante a um modelo de linguagem, mas definitivamente não é apenas um modelo de linguagem; não é algo pronto para uso que você apenas treina."

Meier e McClain indicaram que o programa de IA é um programa de IA generativo, que o coloca no mesmo grupo do GPT-3 e também do programa ChatGPT subsequente da OpenAI. Mas isso também deixa amplo espaço para diversos tipos de programas.

Acrescentou Meier: “Há um monte de coisas acontecendo aqui, algumas das quais são coisas que estão por aí, mas que foram sintetizadas de uma forma nova”.

É “meio engraçado”, disse McClain, ver como várias pessoas de fora tiraram conclusões sobre o modelo ou modelos de IA. "Eles são muito definitivos, 'Sim, este é um modelo de linguagem', e é engraçado porque na verdade são avanços bastante novos", disse ele.

Meier se ofereceu para “dar algumas dicas” sobre a natureza do programa. É definitivamente uma IA “generativa”, disse ele. “Deve ficar claro que é preciso fazer algo generativo” para absorver um antígeno e produzir sequências como saída.

Além disso, “você provavelmente precisará de um desses tipos de sistemas de ponta a ponta”, disse Meier, referindo-se a um programa onde o objetivo do resultado final molda todos os aspectos das várias funções que se combinam no modelo de IA para resolver o problema.

O ponto principal para Meier é que se fosse tão fácil quanto pegar o GPT-3 ou outro modelo de linguagem existente e aplicá-lo, "você poderia ter visto outras pessoas já disponibilizando dados aqui, e ninguém realmente divulgou dados sobre esse problema. "

O ponto principal para McClain é que “a indústria farmacêutica não se importa como você obteve o resultado”.

“O que lhes interessa é o resultado, e o resultado são as sequências, a diversidade que você obtém e, em última análise, se a droga funciona ou não?”

Embora a abordagem de aprendizado de máquina não seja divulgada, McClain enfatiza que o trabalho fornece dados de sequência para todos os anticorpos para reprodutibilidade.

“Na verdade, liberámos todos os mais de 400 anticorpos que foram concebidos para HER2 e divulgámos as sequências, bem como as afinidades de ligação, para realmente mostrar a diversidade que obtivemos. Há uma espécie de crise de reprodutibilidade na biologia”, observa Meier. "Você faz uma grande afirmação como essa e as pessoas podem ficar céticas."

"Se você não acredita em nós, teste você mesmo no laboratório!" acrescentou McClain. Os dados da sequência são publicados no site GitHub que acompanha o artigo.

A Absci está a seguir uma via comercial dupla, desenvolvendo algumas terapias com parceiros como a Merck, mas também uma segunda via onde identificará terapias por conta própria e depois escolherá um parceiro de desenvolvimento.

Neste último aspecto, a empresa tem boas hipóteses de utilizar a abordagem de novo para trazer as suas próprias terapias para ensaios clínicos, de acordo com Andreas Busch, diretor de inovação da Absci.

"Com base em tudo o que sabemos, temos uma confiança muito, muito elevada de que, se encontrarmos um anticorpo que corresponda ao alvo, teremos algo que terá uma elevada eficácia na doença e zero efeitos secundários, o que é muito, muito raro", disse Busch em entrevista separada via Zoom. "A única questão que resta é se posso fornecer um anticorpo contra isso."

Sem revelar que indicação ou condição a empresa procura por si só, Busch disse que o mecanismo específico que opera na doença em questão é de tal natureza que se presta bem à abordagem de novo.

"Minha confiança vem de dois lados: eu realmente entendo o mecanismo, e não há dúvida de que funcionará se você abordar o assunto com a molécula certa", disse Busch. "E tenho confiança de que o encontraremos com a molécula certa."

“Este é um mecanismo que é apenas um daqueles poucos mecanismos onde você sabe que funcionará e não tem efeitos colaterais”.

É claro que muitas coisas ainda podem acontecer em ensaios clínicos faseados, admitiu Busch. “Estamos muito confiantes, mas não provamos isso”, disse ele sobre a abordagem.

O instinto de Busch talvez seja significativo. Ele liderou P&D de várias das empresas farmacêuticas mais proeminentes, incluindo Sanofi, Bayer e Shire.

“Você tem que confiar em mim: eu trouxe dez compostos para o mercado”, ou seja, orientando dez novas terapias, começando com a química e seguindo para a aprovação do FDA.

Quando a empresa estiver pronta para prosseguir com os ensaios clínicos, fá-lo-á, disse Busch, com a ajuda do que chamamos de CRO, uma Organização de Pesquisa Clínica, que conhece os meandros dos procedimentos envolvidos, incluindo a seleção de coortes para ensaios em humanos. .

Mover-se para o desenvolvimento envolveria trazer um parceiro estratégico para ajudar a Absci, provavelmente uma empresa farmacêutica.

O líder de IA, Meier, vê as capacidades de síntese de proteínas levando a uma ampliação das capacidades e aplicações nos próximos anos.

“Quando tivermos modelos que funcionem, podemos começar a enlouquecer com diferentes aplicações, podemos realmente enlouquecer com a nossa imaginação sobre que tipo de drogas podemos fabricar”, acrescentou.

A medicina personalizada, um objetivo de longa data na indústria, pode ser acelerada por essas experimentações de IA, ofereceu ele.

“Digamos que você tenha um certo tipo de câncer e cada paciente tenha uma forma diferente desse câncer”, explicou Meier. “Que tal fazer um medicamento exclusivo para cada um desses pacientes? Você pode ir atrás de cânceres nos quais não poderia fazer testes clínicos antes, porque uma abordagem de um medicamento que sirva para todos nunca funcionaria”.

“O potencial é esta capacidade de realmente começar a perseguir estes alvos não-drogáveis, onde não foi possível gerar eficazmente um anticorpo” utilizando tecnologias convencionais de descoberta biológica, como a imunização ou a exibição de fagos, disse McClain.

Na descrição de McClain, o futuro da descoberta de medicamentos parece algo como um prompt do ChatGPT.

"Agora você pode inserir esse alvo em nosso modelo e então especificar, eu quero atingir, você sabe, esta região do alvo que vai me dar a biologia, e agora você acabou de tornar esse alvo drogável."

Essas pesquisas sobre drogas começam a assumir a qualidade do desenvolvimento rápido de códigos. “Você consegue isso com o clique de um botão”, disse McClain, com o resultado de que “você está vendo prazos de cinco anos e meio caindo para 18 a 24 meses” para o pipeline médio de desenvolvimento de medicamentos.

“E é isso que vai fundamentalmente reduzir os preços dos cuidados de saúde ou dos medicamentos”.